La recherche

La recherche dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 est intense et très féconde depuis une vingtaine d’années. Cette thématique spécifique est animée au niveau international à travers un consortium de chercheurs et de médecins collaborant de manière très active et au sein duquel la France a joué un rôle important, en particulier dans l'identification de l'anomalie en cause par l'équipe de Judith Melki de l’Hôpital Necker (Paris) en 1995.

Ces chercheurs et/ou médecins spécialistes se réunissent à intervalles plus ou moins réguliers, le plus souvent lors de rencontres scientifiques organisés à leur intention par le Centre Européen pour les maladies neuromusculaires (ENMC) basé en Hollande ou, plus récemment, par le réseau européen TREAT-NMD.

Au niveau mondial, un rendez-vous incontournable est organisé annuellement aux États-Unis par l’association nord-américaine Cure SMA. La dernière édition s’est déroulée aux États-Unis en juin 2016. Elle s’est fait l’écho des grandes avancées et des travaux majeurs dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1.

Lors du congrès international Myology 2016 organisé par l’AFM-Téléthon du 14 au 18 mars 2016  à Lyon, plusieurs sessions ont été consacrées à l’amyotrophie spinale proximale. Cela a été l’occasion de faire le point sur les différentes stratégies thérapeutiques dans cette maladie, en particulier pour les essais  de thérapies innovantes en cours de l'amyotrophie spinale infantile de type 1.

Des résultats préliminaires très encourageants ont été présentés pour l'essai de thérapie génique d’Avexis .

Les chercheurs américains ont montré des vidéos spectaculaires des capacités motrices acquises par les bébés traités : tonicité, tenue de la tête, tenue assise, tenue debout…

Différentes pistes thérapeutiques sont à l'essai dans la SMA :

-la thérapie génique,

-la modification de SMN2,

-la protection des motoneurones...

Autorisation obtenue auprès des autorités européennes !

Ce produit, développé par le laboratoire BIOGEN cible le gène SMN2 pour fabriquer la protéine manquante.

L'EMA (autorité de la santé européenne) vient d'accorder, aujourd'hui 1er juin 2017, l'autorisation  de mise sur le marché (AMM) du spinraza (Biogen / nusinersen) pour la zone Europe. Cette autorisation concerne tous les types de SMA.

Désormais, chaque pays européen va décliner cette autorisation selon sa propre réglementation. En attendant une AMM spécifique pour la France, le système d'autorisation temporaire d'utilisation (ATU "nominative" puis "de cohorte" ) permet déjà à certains patients de bénéficier de ce traitement (patients SMA type 1, type 1bis, type 2).

Un essai de thérapie génique chez des nourrissons atteints d’amyotrophie spinale infantile de type I est mené aux États-Unis.

La thérapie génique consiste à remplacer le gène SMN1 défectueux par un gène SMN1 thérapeutique.

Au printemps 2016, Avexis, qui développe le produit de thérapie génique AVXS-101 a annoncé des premiers résultats positifs : le candidat-médicament a été bien toléré et une amélioration de la fonction motrice a été observée.

AveXis a l'intention d'initier un essai pivot d'AVXS-101 chez des patients atteints de SMA Type 1 en Europe avant la fin de 2017.Cet essai devrait concerner une trentaine de participants atteints d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) de type 1.

Il fait suite d’une part aux résultats préliminaires positifs obtenus dans l’essai de thérapie génique de phase I réalisé aux États-Unis et d’autre part à l’annonce par l’Agence européenne du médicament (EMA) de l’intégration des études de thérapie génique AVXS-101 dans son programme « Priority Medicines » (PRIME). Ce programme permet de soutenir le développement de candidats-médicaments, notamment pour des maladies où il n’y a pas traitement, et d’accélérer les étapes d’obtention d’une autorisation de mise sur le marché.

L’essai SUNFISH, un essai international de phase II du RO7034067 chez des personnes atteintes de SMA de type 2 ou 3, démarre en France.

L’essai SUNFISH est un essai international mené par la société Hoffmann-La Roche. Il a pour but d’évaluer chez 186 personnes atteintes d’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (SMA) de type 2 ou 3, âgés de 2 à 25 ans, la sécurité d’utilisation, la tolérance, le devenir dans l'organisme (pharmacocinétique) et l’efficacité du RO7034067 (ou RG7916), un composé qui corrige l’épissage de SMN2 pour produire la protéine SMN manquante dans la SMA. 
Cet essai comporte 2 parties successives, la première d’une durée de 3 mois pour évaluer la tolérance et trouver la dose optimale et la deuxième d’une durée de 2 ans pour tester la sécurité d’utilisation et l’efficacité de la dose optimale sélectionnée à l’issue de la première partie. L’ouverture des autres centres investigateurs français se fera progressivement.

A noter qu’un autre essai international du RO7034067 (ou RG7916), l’essai FIREFISH qui concerne 48 nourrissons atteints de SMA de type 1, âgés de 1 à 7 mois, a démarré en décembre 2016 en Belgique et en Italie. Il devrait également se dérouler dans des centres investigateurs français sous réserve des autorisations réglementaires.

Deux traitements ont une autorisation de mise sur le marché : le nusinersen (Spinraza®) depuis juin 2017 en Europe et l’onasemnogene abeparvovec-xioi, anciennement AVXS-101, (Zolgensma®) depuis fin mai 2019 aux États-Unis.

Le nusinersen (Spinraza®) est un oligonucléotide antisens développé dans le but d’augmenter la production de protéine SMN fonctionnelle en agissant sur l’épissage du gène SMN2. Comme les oligonucléotides antisens ne traversent pas la barrière entre la circulation sanguine et le système nerveux central (la barrière hématoencéphalique), le nusinersen est injecté directement dans le liquide céphalo-rachidien (voie intrathécale, comme une ponction lombaire) afin de pouvoir atteindre la moelle épinière et le cerveau. ? Utilisé dans le traitement de l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA), le nusinersen permet une réexpression dans les motoneurones de la protéine SMN, manquante dans la SMA, avec un bénéfice clinique réel mais de niveau variable selon le type de SMA et l’âge de début du traitement.

Le chemin vers la commercialisation 

Développé par les laboratoires Ionis Pharmaceuticals et Biogen, le nusinersen (Spinraza®) a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis en décembre 2016 et en Europe en juin 2017, suite aux résultats positifs des premiers essais du nusinersen (essai de phase II en ouvert, essais ENDEAR et CHERISH de phase III).

? En France, un « dispositif post-ATU » obtenu en août 2017 a permis de prescrire le nusinersen dans la SMA de type I, II et III en attendant sa commercialisation en France.

? Fin janvier 2018, la Commission de la Transparence de la HAS (Haute Autorité de Santé) a publié un « avis favorable à la prise en charge dans un périmètre restreint » pour le nusinersen dans l’amyotrophie spinale 5q, première étape vers une prise en charge « par la solidarité nationale », autrement dit son remboursement, pour tous les patients atteints de SMA de types I et II.

? Le 18 avril 2019, est publiée au Journal Officiel la prise en charge de la spécialité Spinraza® (nusinersen) par l’Assurance Maladie dans le traitement de la SMA de type I et II dans le cadre de la tarification à l’activité (T2A). Quant au traitement de la SMA de type III, les Ministres chargés de la Santé et de la Sécurité Sociale ont souhaité une prise en charge du nusinersen (Spinraza®).

? En pratique, les hôpitaux seront intégralement remboursés par l'Assurance Maladie en sus du forfait hospitalier pour tous les patients atteints de SMA de types I, II et III.

(Source : https://www.afm-telethon.fr/amyotrophie-spinale-proximale-liee-gene-smn1-1019 )

Amyotrophies spinales, le combat des parents | Téléthon 2019

• Une étude de l’histoire naturelle de la SMA, NatHis SMA, co-financé par Roche a pour but d’évaluer l’histoire naturelle de la maladie chez des personnes atteintes de SMA de type II et III, âgées de 2 à 30 ans. Cette étude se déroule en France, en Belgique et en Allemagne et a pour but de préparer les essais à venir.

(source http://www.afm-telethon.fr/amyotrophie-spinale-proximale-liee-gene-smn1-1019 )